MolCell丨林爱福组报道lncRNA通过调控钙离子信号重塑肿瘤细胞微环境的调节机制和功能

原标题:Mol Cell丨林爱福组报道lncRNA通过调控钙离子信号重塑肿瘤细胞微环境的调节机制和功能机理

责编丨迦溆

肿瘤微环境,即肿瘤细胞产生和生活的内环境,为肿瘤生长提供营养能量和传递信息。肿瘤与微环境的关系如同“种子与土壤”,肿瘤微环境支撑了肿瘤细胞快速大量增殖和转移的特性,破除肿瘤生长微环境对肿瘤的治疗效果至关重要。但肿瘤是如何响应微环境,并塑造肿瘤微环境的机理仍知之甚少。因此,探明肿瘤微环境塑造机理,寻求靶向肿瘤微环境调控的治疗方案,对包括乳腺癌在内的癌症等重大疾病诊治及预后评判有着极为重要的科研临床研究意义和价值

长链非编码作为新近研究热点,其在细胞发育、肿瘤代谢中发挥重要调控功能,其分子调控机制复杂多样。浙江大学生命科学院林爱福课题组去年曾就相关细胞代谢方面发表研究论文(林爱福组报道LncRNA-BCAR4调控肿瘤代谢机理)(Zheng et al, 2017, The EMBO Journal)【1】,系统阐述了长链非编码RNA协调Hippo和Hedgehog肿瘤代谢信号通路促进肿瘤发生的作用与机制。

9月13日,林爱福课题组在Molecular Cell发表题为LncRNA CamK-A Regulates Ca2+ Signaling-Mediated Tumor Microenvironment Remodeling的研究论文。该研究揭示了肿瘤细胞在自身缺氧微环境应激下,通过长链非编码RNA介导的CaMK-NF-κB钙离子信号通路,重塑肿瘤自身微环境,从而促进肿瘤恶性病变发生发展的机理机制

林爱福课题组此次研究表明肿瘤自身缺氧微环境下诱发了长链非编码RNA介导的钙调激酶PNCK的高度活化,同时伴随着肿瘤细胞在缺氧环境内钙离子流的高度释放, LncRNA CamK-A协助钙调蛋白PNCK募集下游节点蛋白IκBα,并介导了IκBα32位丝氨酸的磷酸化,从而激活了NFκB信号通路,伴随着GLUT3、VEGF、IL-6、IL-8等下游因子的活跃转录表达,肿瘤细胞对糖类等营养分子的摄取、肿瘤周围血管增生状况、以及浸润型巨噬免疫细胞募集等都被大大提升,最终实现肿瘤对自身微环境重塑,造成肿瘤恶性增值生长。

课题组通过PDX模型(Patient-derived xenograft)发现,靶向抑制CamK-A可以极大阻断肿瘤对自身微环境的塑造能力,抑制肿瘤生长。 通过对大量乳腺癌患者病例样本分析验证,发现CamK-A的表达水平与IκBα磷酸化水平,肿瘤细胞增殖,血管募集,巨噬细胞浸润水平等密切相关,并与患者病例的预后效果呈负相关。

该工作首次揭示了lncRNA介导的钙离子信号通路在肿瘤微环境塑造方面的重要功能;提供了一个新的肿瘤微环境发生发展的机理;提供了一个潜在的乳腺癌诊断与治疗的生物分子标靶CamK-A,并为乳腺癌治疗提供了新的策略,即阻断乳腺癌肿瘤微环境塑造能力来破除乳腺癌栖境,从而抑制肿瘤生长。

据悉,浙江大学生命科学学院遗传与再生生物学研究所林爱福研究员为该论文的通讯作者,林爱福研究组博士研究生桑凌杰和合作单位中山大学肿瘤研究所鞠怀强研究员为该论文第一作者。

参考文献:

1、Zheng, X., Han, H., Liu, G. P., Ma, Y. X., Pan, R. L., Sang, L. J., ... & Lin, A. (2017). LncRNA wires up Hippo and Hedgehog signaling to reprogramme glucose metabolism. The EMBO journal,e201797609.返回搜狐,查看更多

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发布日期2019-08-31 04:17:47所属分类:肿瘤预防